卡波姆在药剂学中的应用

卡波姆(carbomer)又名卡波普(carbopol) 或聚羧已烯(carboxy-polymethleme)，简称CP，是一种由丙烯酸与丙烯基蔗n妆品和药品的研究生产中。卡波姆在药剂中主要用作增稠剂、助悬剂、黏合剂、凝胶剂的基质和控缓释制剂的骨架材料等。

 1 卡波姆的理化性质

卡波姆为白色、疏松、微有特臭的粉末，具有较强的吸湿性，平均含水量为8%。根据聚合物单体的不同。CP 1300系列为丙烯酸-烷基异丁烯酸共聚物与丙烯基季戊四醇交联的聚合物，常用的有卡波姆1342和1382两种型号，它们对电解质有良好的耐受性。

卡波姆可溶于水、甘油、乙醇，具有胶体溶液的特性。常用浓度为0.1%～3％，由于其分子结构中含有52％～68％的酸性基团，因此具有一定的酸性。1％的水分散体的pH值为2.5～3.0，粘性较低，当用碱中和时，随大分子逐渐溶解，黏度也逐渐上升，在低浓度时形成澄明溶液，在浓度较大时形成半透明状的凝胶，所成凝胶在pH6～12 时有最大的粘度和稠度，当pH＜3或pH＞12时粘度下降。常用的中和剂有三乙醇胺、乙二胺、月桂胺、碳酸氢钠、氢氧化钠等，一般情况下1g卡波姆大约需1.35g三乙醇胺或400mg氢氧化钠中和。强电解质及阳光均能降低凝胶的粘度，温度对粘度也有一定影响，但相对变化不大，凝胶剂最好避光冰箱保存。

卡波姆具有良好的凝胶性、粘和性、增稠性、乳化性、助悬性和成膜性，且化学性质稳定安全，无刺激性及过敏反应。盐类电解质可使卡波姆凝胶的粘性下降，碱土金属离子以及聚合物等均可与之结合成不溶性盐，强酸也可使卡波姆失去粘性，在配伍时必须避免。

2         卡波姆在药剂学中的应用

 2.1　在外用凝胶剂中的应用

 以卡波姆为材料制得的凝胶基质具有水溶性基质的特点，释药迅速、无油腻性、易于涂展、对皮肤及粘膜无刺激性，能与水溶液混合并能吸收组织渗出液，有利于分泌物的排除。与凡士林基质、乳膏基质相比，具有操作简便，质量稳定，不需明火加热等优点，尤其适合于易挥发、热稳定性差、临床小量急用药物的配制。

    2.1.1　眼用凝胶剂：目前临床应用的普通滴眼剂因为药物在眼中滞留的时间短，而导致药物吸收差。用卡波姆作为基质制成的眼用凝胶剂，不仅能延长药物在角膜的滞留时间，增加药物的吸收，而且还能耐高温、高压而保持释药速度和外观不变。 Bron证明0.2％卡波姆眼用制剂与1.4％聚乙烯醇眼用制剂比较，安全性相似，但给药次数却明显减少。临床上用于治疗人干眼病的盐酸溴已新滴眼剂，由于其与角膜接触时间短故疗效较差，而改用与卡波姆934制成的凝胶剂有显著的促进流泪的作用，用后1小时即产生最大作用。

 2.1.2　皮肤用凝胶剂：洪子光等用1.5％的卡波姆940制备了尿囊素凝胶剂以用于治疗皮肤干燥、银屑病等皮肤病，临床结果显示凝胶与皮肤相溶性良好，作用持久且擦于皮肤上无油腻气闷感。 Amin等用1％的卡波姆940制备的红霉素凝胶剂用于治疗粉刺，结果表明粉刺个数和基底直径均明显减少。吉学胜等报道以卡波姆一940为主要基质研制成的超声诊断用凝胶剂具有对人体皮肤无刺激性，不损探头、不污衣物、涂展润滑、黏度适宜和制剂稳定等优点，经临床使用证实，各项质量指标达到预定效果。另外，用4种不同基质制备酮洛芬制剂，发现药物从卡波姆凝胶剂中释放最快，释药速率的大小依次为卡波姆凝胶＞亲水性软膏＞冷霜＞白凡士林，提示卡波姆对药物的透皮吸收有一定的促进作用。

2.1.3　齿科用凝胶剂：卡波姆凝胶基质具有良好的成膜性和粘和性，将含有甲醛、麝香草酚等脱敏药物的蛋白质凝固剂加入凝胶基质中，可使药物在牙齿局部的停留时间延长，脱敏效果增强。

2.1.4　口腔用凝胶剂：甲硝唑是常规用于治疗厌氧菌感染的药物，为临床治疗牙周病的首选药。王晓敏等根据临床需要，结合氧氟沙星及甲硝唑各自的优点，研制成稠度适宜，无油腻感，易于涂抹的复方凝胶制剂，该制剂用于牙周炎、牙龈炎、口腔黏膜溃疡的治疗，起效快，作用持久，使用方便。

2.2　在生物粘附制剂中的应用

生物粘附制剂在控制药物释放、提高药物生物利用度及定位给药等方面的优势日益显著。卡波姆作为羧基高分子聚合物，具有很强的生物粘附性，其中卡波姆934的粘附性最强，以其为基质的生物粘附制剂在临床中已有大量应用，如常用的鼻用生物粘附剂、阴道用生物粘附剂、直肠生物粘附剂、口含或口服生物粘附剂等。

2.2.1　用于鼻腔的生物粘附制剂：鼻用生物粘附制剂是利用卡波姆在鼻腔吸收部位的生物粘附作用，而延长药物的作用时间、减少纤毛的清除。有报道用卡波姆934P和普朗尼克F127作用生成一种聚合电解质（HMP），其中卡波姆934P发挥生物粘附作用，所形成的共聚物在体温条件下处于溶液一凝胶过渡态，用大鼠模型评价该共聚物清除的影0响，结果发现它能显著延长荧光标记物在大鼠鼻腔内的滞留时间，是卡波姆的5～8倍，是普朗尼克的3～6倍，这可能是因为普朗尼克的醚键与卡波姆的羧基形成氢键构成三维的网状结构，使共聚物凝胶的切变力增大，凝胶强度增强所致。

2.2.2　用于口含或口服生物粘附制剂：GuoJH 在制备镇痛药丁丙诺啡口腔控释粘附贴片中选用 934P作为粘附剂，其中的粘附作用产生于聚合物表面大分子链间的相互渗透，该贴剂老化3个月对粘着力几乎无影响，在pH7的磷酸盐缓冲液中 24h释药75％，可维持粘附作用24h。Lee等在制备的一种黄体生成激素释放激素的双层口腔粘膜控释系统中，为了维持治疗作用，采用卡波姆934 与聚维酮k90(PVP_k90)制成一缓释层，以 PVPk30为速释层，实验结果显示，该系统优于常规制剂，既能快速释药，又能维持药物释放。

利用生物粘附聚合物卡波姆934P,羟丙甲基纤维素K4M（HPMCK4M），聚乙二醇(PEG) 6000和甘露糖醇制备克霉唑粘液粘附口腔可溶蚀片，其中卡波姆浓度的提高可增加粘附时间和粘附强度。健康人体内试验表明，粘附片较市售片剂可产生更平稳有效的唾液药物水平，6小时内口感良好，无不良刺激。 2.2.3　阴道用生物粘附制剂：传统的乳膏剂、栓剂、阴道片在给药部位滞留时间短，以致药物的吸收效果较差，而以具有生物粘附特点的卡波姆作为阴道栓剂的基质能通过改善阴道组织的水合作用克服此缺点。使用卡波姆934P制备阴道杀精子药壬苯醇醚的粘膜粘附药物转运系统(AmDDS)，经实验验证增加卡波姆的用量可提高AmDDS与小羊阴道粘膜的粘蛋白-聚合物间的相互作用，从而增加粘附力，延长药物释放时间。文献报道用卡波姆934P与5-HT3受体拮抗剂盐酸雷莫司琼制成生物粘附性栓剂对于治疗化疗引起的呕吐有一定疗效。

2.3 在口服蛋白多肽类药物给药体系中的应用

选择恰当的酶抑制剂和吸收促进剂是解决口服型肽类药物一直存在的易降解和吸收差的问题的方法之一。卡波姆很可能在肤类药物口服转运系统中大有作为。有学者的研究结果表明，卡波姆能够通过络合Ca²⁺和Zn²⁺，从而抑制某些酶的活性，使细胞膜的通透性提高，促进了药物的吸收，而且它本身结构中有52%～68％的羧基，在肠道内可释放出质子形成局部酸性，起到抑制微生物蛋白酶活性的作用。

Luessen等根据卡波姆可抑制酶的蛋白水解活性，增大肠粘膜上皮通透性的特点，针对卡波姆 934P及其钠盐的冷冻干燥物对肽类药物布舍瑞林小肠吸收的影响作了研究，结果表明，含药的卡波姆934P及其钠盐分散液能显著提高布舍瑞林的肠吸收，使生物利用度分别提高19倍和6倍，其中，卡波姆934P的冷冻干燥钠盐作为多肽类药物的载体，不仅有生物粘附性和抑制蛋白酶活性的作用，同时有吸水后只扩散、溶解，而不形成溶胀的凝胶层的特点，从而提高了药物释放的速率。

 Walker等对卡波姆抑制胰蛋白酶水解促黄体激素释放激素（LHRH）和N-a-苯基-L- 精氨酸乙酯（BAEE）的机制进行了研究，结果证明卡波姆是通过与胰蛋白酶吸附结合来抑制蛋白酶的水解活性的。另有报道，利用卡波姆包在乳滴周围可以增加乳滴与肠壁粘膜的粘附时间的特性，制成的含卡波姆940的微乳可增加去氨加压素等药物的肠内吸收，同时卡波姆的蛋白酶抑制作用和促吸收作用也有利于增加药物的吸收度。

    Bai等的研究表明，卡波姆934P、971P和 974P均可强烈抑制结肠中微生物对胰岛素、降钙素和胰岛素样生长因子I的蛋白水解活性，在生理盐水中,1％和4％的卡波姆几乎100％抑制胰蛋白酶和糜蛋白酶对胰岛素的降解。但在Tris缓冲液中，卡波姆几乎无抑制作用。这是因为卡波姆通过酸化介质，在理想的pH值下产生抑制蛋白降解作用。

 2.4　在缓、控释制剂中的应用

卡波姆由于链间的共价交联而形成了独特的网状结构，经水化膨胀后形成凝胶，在缓、控释制剂中作为水凝胶骨架材料，通过形成的凝胶层控制药物的释放。卡波姆作为缓释材料用量较少，可增加处方的选择余地，一般为处方量的6％～10％，且有极好的可压性，与其它辅料相容性很好，能使药物呈零级或近似零级释放。实验证明，卡波姆的种类及用量可影响药物释放，其974P的缓释作用要强于934P,含10％卡波姆974P的片剂与含 30％卡波姆934P的释放速率相近。另外，药物的溶解度、介质pH值等因素也影响药物的释放，以乳糖和不同含量的卡波姆974P为材料制备茶碱缓释片，在保持片重不变的情况下，增加卡波姆的用量，药物的释放速率下降。

 Muramatsu等用0.1%～0.2%的卡波姆 971P、934P、980对茶碱片心包衣，结果该控释片在pHl.2的酸性溶出介质中，由于卡波姆的溶胀程度较小而显示缓释的特性，在pH6.8的溶出介质中，由于卡波姆在此条件下易溶胀、溶蚀和脱落，该片则显示了速释的特性。

抗精神病药舒必利由于在吸收部位的滞留时间较短，所以口服生物利用度不理想，应用卡波姆制成吸收部位的滞留片后，药物的吸收度明显改善，兔体内研究表明，与口服溶液相比，AUC可增加1 倍以上，MRT可延长4～5倍，生物利用度有很大提高。

文献报导，以卡波姆等高分子材料研制成的治疗口腔溃疡的醋酸地塞米松双层黏贴片，其含药层黏贴性能好，含药浓度高，贴于溃疡面能使局部有较高、较长时间的激素浓度，吸收效果好，剂量低，副作用轻。其不含药的保护层，可延缓药物层在口腔内的溶解，减少苦味，增加作用时间，提高疗效。俞未一等研制的以卡波姆为载体的甲硝唑黏附缓释片，既能黏附在口腔粘膜表面，又能逐渐释放药物，与其它口腔药物剂型相比能更长久地停留在口腔内，随唾液渗透到龈沟、牙周袋及一些不便用药的部位，且用药量小，仅为口服剂的 1/40，是目前口腔科的一种新型药物。

另外，碱性药物与卡波姆分子反应生成内盐，该内盐能减小药物和卡波姆的溶解性，从而进一步减慢了释药速度。用卡波姆974与HPMC制备盐酸普禁洛尔片剂，体外释药研究表明，随介质pH 的增加，卡波姆逐渐离子化并与药物产生相互作用，形成一种不溶性复合物，正是这种物质阻止药物释放进而达到缓释的目的。

2.5　在透皮给药制剂中的应用

在透皮制剂中使用卡波姆可以得到均匀稳定的体系。Ocak等人将硝酸异山梨酯(ISDN )用丙二醉溶解，再加人卡波姆934混匀，用氢氧化钠中和，采用聚乙烯作为成膜材料，制成ISDN的膜控型透皮给药系统(TTS)，该卡波姆凝胶型药物储库的体外释药动力学符合Higuchi方程，可达释放要求。

2.6　在其他制剂中的应用

《中国医院制剂》规范收载的由浓氨溶液和薄荷脑组成的虫咬水，虽然效果很好，但对正常皮肤有刺激性，婴幼儿不宜使用，而且药液在皮肤上易挥发，滞留时间短。胡茵等采用卡波姆作乳化剂和增稠剂制成O/W型的乳浊液，其黏滞度较大，涂在皮肤上可形成保护膜，增加了易挥发成分的稳定性，药效可维持1小时以上，同时氨的刺激性嗅味及制剂对皮肤的刺激性均较溶液缓和。氢氧化铝凝胶是医院常用制剂，一般采用化学凝聚法配制，制法繁琐费时费力。刘荣等选用卡波姆为助悬剂，直接配制，成品不溶性微粒均匀细腻，重新分散性好，制备方便，质量稳定。另外，有报道将卡波姆934P、羧甲基纤维素(CMC)、PVP、琼脂、甘油、愈创木胶、油酸、丙二醇和蒸馏水以适当比例制成的栓剂基质，在常温下不液化，不变形且所载药物呈现出较好的扩散和吸收。在颗粒剂中卡波姆可作为粘合剂和味道掩蔽剂使用。

虽然，在我国以卡波姆为辅料而制成的药品制剂，大部分仍处于动物试验阶段，已上市的品种只有替硝唑及壬苯醇醚等少量品种，但随着国内外学者对其在药剂领域中应用的不断研究与开发，卡波姆作为一种新型高分子材料和优良的药用辅料，必将为我国新辅料的使用和新制剂的研究起到一定的促进作用。

地     址：北京海淀区清河清缘东里澳洲新星10号楼5-10 

邮     编：100085

电     话： 010-51650980  51665330 (服务热线) 010-62992114

传     真：010-62992481

网     址：www.bjgryk.com  www.8a88.cn

E—-MAIL：cbg911@163.com

北京国人逸康科技有限公司